Per ragioni intuitive, la terapia sostitutiva con estrogeni e/o progestinici è stata considerata la soluzione perfetta ai problemi della salute della donna in menopausa e approvata in tutto mondo per il sollievo dai sintomi menopausali, per la prevenzione dell’osteoporosi e come trattamento a lungo-termine per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.
Essa, aveva lo scopo di perpetuare il fisiologico profilo ormonale della donna nel periodo fertile, durante il quale essa è protetta. Infatti, come sappiamo, gli estrogeni esercitano molteplici effetti protettivi sul sistema cardiovascolare, come dimostrato dal fatto che nelle donne in età riproduttiva c’è una minore incidenza di patologie cardiovascolari rispetto agli uomini e alle donne in post‐menopausa.
Tali effetti, confermati da numerose evidenze sperimentali, sono dovuti all’interazione dell’estradiolo con due distinte isoforme recettoriali, ERα e ERβ, entrambe espresse sia nello strato muscolare che in quello endoteliale della parete vascolare.
A livello muscolare, l’estradiolo ha effetti anti‐infiammatori e antiproliferativi mentre, a livello endoteliale, induce vasodilatazione attraverso la modulazione genomica e non genomica della NO sintasi endoteliale, enzima chiave per la regolazione del tono vascolare.
Contrariamente alle attese, lo studio di prevenzione secondaria HERS ha, per primo, messo in luce l’aumentato rischio di malattie cardiovascolari cui andavano incontro le donne, specie nel primo anno di trattamento.
Si è ipotizzato che le azioni pro-infiammatorie e pro-trombotiche del progestinico avessero annullato gli effetti positivi dell’estrogeno: successivamente, lo studio di prevenzione primaria Women’s Health Initiative (WHI), condotto su ben 16608 donne in post-menopausa, ha suggellato il fallimento della terapia ormonale con estrogeni: infatti lo studio è stato interrotto prematuramente per un eccesso di rischio di comparsa di malattia coronarica, ictus cerebrale, embolia polmonare e carcinoma invasivo delle mammella.
Comunque questi studi non hanno cancellato alcuni dubbi ancora presenti nel mondo scientifico: uno di questi, in particolare, riguarda il possibile ruolo protettivo degli androgeni come terapia sostitutiva, non previsto negli studi su esposti; eppure, in menopausa, anche la sintesi di androgeni si riduce, come quella degli estrogeni.